Увеличение продолжительности жизни повысило уровень заболеваемости болезнью Альцгеймера (БА) и другими деменциями. БА — нейродегенеративное заболевание, чаще всего начинающееся в пресенильном или старческом возрасте, с прогрессирующими нарушениями памяти и высших функций, приводящими к деменции. Современное лечение направлено на отсрочку начала симптомов и замедление их развития, в основном через изменение образа жизни: активность, эмоциональное состояние, физические нагрузки и социальную интеграцию. В медикаментозной терапии используют ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), мемантин и экстракт гинкго. Также важно контролировать сопутствующие заболевания (гипертонию, диабет) и при необходимости корректировать нарушения сна и психические расстройства.

Патогенез болезни Альцгеймера представляет собой сложный и многогранный процесс, в основе которого лежат патологические изменения в структуре и функции мозга. Одним из ключевых признаков заболевания являются внеклеточные сенильные бляшки, образующиеся из β-амилоида (Аβ), а также внутриклеточные клубки гиперфосфорилированного тау-белка (ТБ). Эти изменения приводят к нейрональной дисфункции, гибели клеток и прогрессирующей деменции. Основная теория, объясняющая развитие болезни, — это амилоидный каскад. Согласно ей, накопление Аβ в мозге инициирует последующие патологические процессы, включая гиперфосфорилирование тау-белка, образование нейрофибриллярных клубков и нейрональную гибель. На ранних стадиях заболевания основным фактором считается дисбаланс между выработкой и удалением Аβ. В норме белок APP (амилоид-продуцирующий белок) расщепляется под действием секретазных ферментов β-секретазы и γ-секретазы, что приводит к образованию коротких пептидов Аβ37–Аβ43. Наиболее склонными к агрегации являются формы Аβ40 и особенно Аβ42. Альтернативный путь расщепления APP — это расщепление α-секретазой, которое не приводит к образованию амилоида и даже способствует снижению токсичности.

Регуляция выработки Аβ осуществляется через транспортные белки и активность секретазных ферментов. Белки-регуляторы, такие как LRP1, SORLA, GGA3 и другие, участвуют в контроле обработки APP и его удаления из мозга. Токсичность накопившегося Аβ связана с его взаимодействием с различными рецепторами на поверхности синапсов NMDAR, EphB2, EphA4, PrPc и Lilrb2, что вызывает нарушение синаптической передачи и снижение пластичности. Кроме того, Аβ взаимодействует с митохондриальной мембраной, вызывая структурные изменения внутри клетки, снижение функции дыхательной цепи и повышение уровня окислительного стресса. Параллельно с этим гиперфосфорилирование тау-белка ведет к его диссоциации с микротрубочками и образованию нейрофибриллярных клубков внутри нейронов. Распространение ТБ происходит по типу прионов: фрагменты распада вызывают новые очаги агрегации через синапсы, что способствует распространению патологии по всему мозгу. ТБ усиливает токсичность Аβ, создавая обратную связь между двумя основными патологическими процессами.

Генетические факторы играют важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Мутации в генах APP, PSEN1 и PSEN2 вызывают наследственную раннюю форму заболевания. Аллель APOE-ε4 увеличивает риск развития поздней формы болезни, у носителей этого варианта начинается раннее накопление амилоида в мозге.

Важную роль играет воспаление. Накопление Аβ активирует глиальные клетки — микроглию и астроциты, что запускает воспалительный каскад с высвобождением цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α. Это усиливает окислительный стресс и способствует дальнейшей нейротоксичности. Нарушение механизмов клиренса Аβ также способствует его накоплению, а глимфатическая система мозга отвечает за удаление амилоида из тканей, однако при болезни эта система работает менее эффективно.

Патологические изменения развиваются за десятилетия до появления клинических симптомов. Так называемые амилоидные бляшки могут появиться за 10 или более лет до появления когнитивных нарушений, позднее распространяется тау-патология по всему мозгу.

Современные терапевтические подходы сосредоточены на удалении или снижении уровня Аβ в мозге. В частности, разрабатываются антитела против β-амилоида, такие как адуканумаб, леканемаб или донанемаб. Их механизм действия заключается в активации микроглии для фагоцитоза накопленных бляшек Аβ. Эти препараты позволяют замедлить прогрессирование заболевания примерно на 20–30%, снизить уровень β-амилоида в мозге и замедлить развитие симптомов. Однако их применение связано с рисками побочных эффектов, одним из наиболее опасных является развитие артериальной гиперемии мозга, которая может проявляться отеками или кровоизлияниями. Особенно подвержены этим рискам носители аллеля APOE-ε4, поэтому перед началом терапии рекомендуется проведение МРТ-мониторинга и генетического тестирования.

Перспективы лечения включают разработку новых препаратов с другими механизмами воздействия на патологические процессы в мозге, а также поиск доступных биомаркеров для ранней диагностики заболевания. Важной задачей остается создание методов диагностики на самых ранних стадиях болезни для своевременного начала терапии.

В целом патогенез болезни Альцгеймера включает сложное взаимодействие процессов амилоидной агрегации и тау-патологии вместе с воспалительными реакциями и нарушением механизмов очистки мозга. Современные терапевтические стратегии направлены на снижение уровня β-амилоида в головном мозге с учетом возможных рисков побочных эффектов и необходимости точной диагностики на ранних стадиях заболевания для достижения максимальной эффективности лечения.

Вы можете ознакомиться с нашим ассортиментом МРТ-аппаратов в разделе “Медицинская визуализация” – “МРТ” или по гиперссылке “МРТ”.

Используемый источник: Мазеркина И.А. Антиамилоидные моноклональные антитела в лечении болезни Альцгеймера — новая надежда? (Обзор). Безопасность и риск фармакотерапии. 2025;13(1):7-19. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-1-7-19